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Über Prionen

Prionerkrankungen oder TSE

Prionerkrankungen, auch TSE [transmissible (übertragbare) spongiforme Enzephalopathien] genannt, stellen immer noch ein biologisches Rätsel dar, da diese Erkrankungen offensichtlich sowohl genetisch als auch scheinbar spontan entstehen aber auch übertragen werden können.

Folgende Studien haben wesentlich zum Verständnis der Pathogenese der Prionerkrankungen beigetragen. Zunächst, im Jahre 1936, haben Paul-Louis Chelle und Jean Cuillé, zwei französische Tierärzte, demonstriert, dass die Traberkrankheit (Scrapie) durch Inokulation von Hirnmaterial von einem erkrankten auf ein gesundes Schaf übertragen werden kann.
Rund 30 Jahre später zeigte D. Carleton Gajdusek (Nobelpreis 1996), dass die Kuru-Erkrankung (eine durch Kannibalismus innerhalb der Fore-Region auf Papua-Neuguinea auftretende Erkrankung) und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit durch Inokulation von Gehirngewebe auf Schimpansen und andere Affen übertragbar sind. Schließlich folgten die Arbeiten von Stanley B. Prusiner (Nobelpreis 1997), die demonstrierten, dass ein Wirtprotein, das so genannte Prionprotein, im Gehirn erkrankter Tiere und Menschen in einer abnormen Konformation vorliegt und in einem engen Zusammenhang mit der Infektiosität steht. Er postulierte, dass die Konformationsänderung des Prionproteins der Hauptauslöser der Erkrankung ist. Der TSE-Erreger trug verschiedene Namen. So wurde er unkonventionelles übertragbares Agens, unkonventionelles langsames Virus, Virino, TSE-Erreger oder Prion genannt. Der Erreger vermehrt sich im Lymphgewebe (Lymphknoten, Milz, Mandeln, Blinddarm) und insbesondere im zentralen Nervensystem. Bisher existiert keine Behandlungsmöglichkeit. Der klinische Verlauf ist immer tödlich.

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Prionen: weder Viren noch Bakterien, eine neue Art von infektiösem Agens

Die genaue Natur von TSE-Erregern ist immer noch nicht abschließend geklärt und diverse Hypothesen wurden diskutiert. Die derzeit favorisierte Prion-Hypothese besagt, dass das infektiöse Agens ein abnorm gefaltetes Protein darstellt. Dies steht im Gegensatz zur bisher gängigen Vorstellung über bekannte Erreger, deren genetische Information durch Nukleinsäuren kodiert wird. Diese Hypothese sorgte für eine große Kontroverse unter den Wissenschaftlern.

1996 schrieb ein Biologe aus London, Tokvah Alper, dass UV-Strahlung ohne Wirkung auf den die Traberkrankheit verursachenden Erreger ist.

Im folgenden Jahr berichtete ein ebenfalls aus London stammender Mathematiker, John S. Griffith, über ein Modell, das den Erreger der Traberkrankheit als Protein charakterisiert, dessen dreidimensionale Struktur verändert ist und das die Eigenschaft hat, sich unabhängig zu vermehren.

1970 bestätigte Raymond Latarget vom heutigen Curie-Institut in Frankreich mit Hilfe von Inaktivierungstests die anscheinend rein proteinartige Natur dieses neuartigen infektiösen Agens. Zahlreiche Forschungsgruppen beobachteten die ungewöhnlich hohe Resistenz des TSE-Erregers gegenüber Dekontaminierung in verschiedenen Krankheitsmodellen (Infektion mit Scrapie bei Schafen und Labormäusen, insbesondere das Team von A. Dickinson in Edinburgh, UK), Infektion mit Kuru und Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung bei Primaten (die Gruppe von D.C. Gajdusek und C. J. Gibbs in den USA).

Der kalifornische Neurobiologe Stanley Prusiner überprüfte all diese Daten und demonstrierte, dass das TSE-Agens ungewöhnlich resistent gegenüber Hitze, ionisierenden Strahlen und chemischen Agenzien (Säuren, Aldehyden wie Formol) ist und praktisch allen Dekontaminationsmaßnahmen, die Nukleinsäuren inaktivieren, widersteht, jedoch durch Maßnahmen, die Proteine deaktivieren, zerstört wird. Seit dieser bahnbrechenden Arbeit hat Prusiner die Hypothese formuliert, dass das infektiöse TSE-Agens ein infektiöses Protein ist und hat das Akronym Prion (proteinaceous infectious particle) für die Bezeichnung des Erregers vorgeschlagen.

Die gegenwärtige Vorstellung besagt, dass Proteine keine genetischen Informationen beinhalten. Aus diesem Grund hat Prusiner in seiner initialen Hypothese vorgeschlagen, dass das pathogene Prion ein fremdes Eiweiß darstellt, welches die körpereigenen zellulären Mechanismen benutzt, um sich zu vervielfachen. Wie erwartet, wurde diese sehr provokative Hypothese unter den Mikrobiologen mit hoher Skepsis betrachtet. Ein Gegenbeweis fehlte.

1984 wurde ein Protein aus Gehirnextrakten von mit Scrapie infizierten Hamstern teilweise aufgereinigt und später sequenziert (das bedeutet, dass die Sequenz oder Abfolge der Aminosäuren bestimmt wurde). Diese kurze Sequenz erlaubte die Bestimmung der Nukleinsequenzen und die Erforschung des Gens, welches verantwortlich für die Synthese des Prionproteins war. Zur allgemeinen Überraschung entschlüsselten 1985 zwei Gruppen (Charles Weissmann in der Schweiz und Bruce Chesebro in den USA) die genetische Sequenz, welche einem Zellprotein entsprach. Dieses normale zelluläre Prionprotein (PrPc) ist auf der Oberfläche gesunder Nervenzellen lokalisiert. Bei erkrankten Tieren existiert dieses Protein zum einen in seiner normalen Form, PrPc, welches bei allen gesunden Tieren vorkommt, und zum anderen in seiner abnormen, pathogenen Form. Die pathogene Form wird auch als PrPSc (Sc für Scrapie, Traberkrankheit) oder PrPres (res für resistent) bezeichnet. Das PrPres kann nicht durch Proteinasen (proteinabbauende Enzyme) gespalten werden. Seine Ablagerungen finden sich im Gehirn. Die Nervenzellen werden zerstört und der Untergang der Nervenzellen führt zu einer spongiformen (schwammartigen) Enzephalopathie. Diese Erkenntnis widerlegte die Prion-Hypothese nicht, sondern führte sie in eine neue Richtung. Das Konzept eines wirtsfremden Proteins wurde ersetzt durch eine Variante, die auf der Veränderung der normalen Struktur des Prionproteins basiert, welches in den Neuronen selbst natürlicherweise synthetisiert wird.

Beide Formen des PrP unterscheiden sich nur in der Konformation. Der Unterschied besteht in der dreidimensionalen Struktur, welche so die Eigenschaften der Proteine modifiziert. PrP ist wasserlöslich, während PrPres wasserunlöslich ist, sogar wenn Detergenzien hinzugegeben werden. Im Gegensatz zu konventionellen Eiweißen (z. B. Albumin) gewährt diese besondere Struktur dem PrPres seine ungewöhnliche Resistenz gegenüber den meisten Methoden, die normalerweise für den Abbau von Makromolekülen benutzt werden (Wärmebehandlungen, chemische und enzymatische Behandlungen). Diese Eigenschaft differenziert Prionen von konventionellen Erregern wie Bakterien und Viren. Während der Inkubationszeit (präklinische Phase) lagert sich das PrPres in verschiedenen Bereichen des Gehirns ab, die später histologische Läsionen aufzeigen. Die meisten Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Ablagerung des abnormen PrP (PrPres) zur Zerstörung des Nervensystems während der Erkrankung führt.

Heute existiert eine Reihe von Daten, dass die Protein-only-Hypothese möglicherweise richtig ist, auch wenn einige unklare Punkte bestehen und ein formaler Beweis immer noch aussteht. Um Verwirrung im Sprachgebrauch zu vermeiden, sollte das Prionprotein (das normale bei allen Säugetieren vorhandene Protein) von Prionen unterschieden werden, welche als ansteckende Erreger der TSE betrachtet werden.