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Sobre los Priones

Enfermedades priónicas o EETs

Las enfermedades priónicas, también llamadas EETs (Encefalopatías Espongiformes Transmisbles) constituyen un enigma biológico y el único ejemplo de una enfermedad transmisible cuyo origen todavía se desconoce.

Cabe destacar los siguientes estudios que han permitido avanzar en el conocimiento de las enfermedades priónicas:
 

  • En primer lugar, dos veterinarios franceses (Paul-Luis Chelle y Jean Cuillé) demostraron en 1936 que la enfermedad del scrapie se transmitía mediante la inoculación de tejido del sistema nervioso central procedente de una oveja enferma a una oveja sana.

  • En segundo lugar, D. Carleton Gajdusek (Premio Nobel en 1976) demostró que el Kuru (enfermedad asociada al canibalismo en determinadas poblaciones de Nueva- Guinea) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se podían transmitir a chimpancés y monos mediante la inoculación de tejido cerebral procedente de personas enfermas.

  • En tercer lugar, Stanley B. Prusiner (Premio Nobel en 1997) y sus colaboradores demostraron que una proteína codificada por el hospedador, denominada proteína Prión o PrP, se acumula en una forma anormal en el cerebro de animales y personas afectadas y está estrechamente asociada (y posiblemente es la única causa) con la infectividad.

Los agentes causales de las EETs se han llamado, sucesivamente, agentes transmisibles no convencionales, virus lentos no convencionales, virinos y agentes causales de las EETs o priones. Estos agentes se multiplican en el tejido linfoide (ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, apéndice…) y especialmente en el sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal).

No se han desarrollado todavía tratamientos efectivos y el curso clínico es inevitablemente fatal.

Vuelta al principio

Priones: ni virus ni bacterias, una nueva forma de agente infeccioso

La naturaleza exacta de los agentes causales de las EETs aún no se ha aclarado y se han postulado varias hipótesis, incluyendo la del prion. Esta última hipótesis, que indica que el agente infeccioso es una proteína, era totalmente opuesta al conocimiento existente hasta el momento sobre los agentes infecciosos (en los cuales la información genética se encuentra en los ácidos nucleicos) y ha sido muy discutida entre la comunidad científica.
 
En 1966, el biólogo Tikvah Alper en Londres descubrió que la radiación ultravioleta, la cual destruye los ácidos nucleicos y por lo tanto las formas más básicas de vida, incluyendo los virus, no tenía efecto sobre el agente responsable del scrapie. Esto sugería que el agente infeccioso no contenía ácidos nucleicos (ADN o ARN) y por tanto podría ser una proteína.
 
El siguiente año, de nuevo en Londres, un matemático, John S. Griffith, desarrolló un modelo que sugería que el agente infeccioso del scrapie es una proteína cuya estructura tridimensional está alterada y la cual se multiplica por autoasociación.
 
En 1970, Raymond Latarget del Instituto de Radium (ahora el Instituto Curie) en Francia, confirmó por medio de tests de inactivación la aparentemente naturaleza puramente proteica de este extraño agente celular infeccioso.
 
Numerosos grupos de investigación observaron la extraordinaria resistencia de los agentes causales de las EETs a la descontaminación en diferentes modelos, como el scrapie en ovejas y ratones (particularmente el equipo de A. Dickinson en Edimburgo) y el Kuru y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en primates (el grupo de DC Gajdusek y CJ Gibbs en EEUU).
 
El neurobiólogo californiano Stanley Prusiner revisó todos estos datos y demostró que los agentes causales de las EETs, que eran insensibles a agentes físicos (calor, radiación ionizante…) y químicos ( ácidos fuertes, aldehídos como formol), en la práctica resistían todos los procesos que degradan ácidos nucleicos, mientras que eran sensibles a aquellos que destruyen proteínas. Desde este trabajo fundamental (1982) Prusiner ha defendido la hipótesis de que el agente infeccioso de las EETs es una proteína infecciosa, por lo cual acuñó el término de “prion” procedente de PROteinaceous INfectious particle” (partícula proteica infecciosa).
 
Se admite que las proteínas no portan información genética, sino que son el resultado de su expresión. Debido a esto, Prusiner propuso en su hipótesis inicial que el prion patógeno es una proteína ajena al hospedador, la cual utiliza la maquinaria celular del mismo con el objetivo de multiplicarse. Como era de esperar, esta polémica hipótesis fue recibida por los microbiólogos con un gran escepticismo aunque no pudieron demostrar su inexactitud.
 
En 1984, una proteína encontrada en extractos de cerebro semi-purificados procedentes de hámsteres infectados con una cepa experimental de scrapie fue parcialmente purificada, se bautizó con el nombre de “proteína prion”, siendo posteriormente secuenciada (es decir se determinó el orden o secuencia de sus aminoácidos). Esta corta secuencia hizo posible la construcción de sondas y la búsqueda del gen responsable de la síntesis de la proteína prion. De forma sorprendente, dos equipos (Charles Weismann en Suiza y Bruce Chesebro en EEUU) identificaron rápidamente en 1985 la secuencia génica correspondiente a una proteína celular normal (PrPc) que se localiza en la superficie de células nerviosas sanas. En los animales enfermos esta proteína se presenta tanto en su forma normal, PrPc (que está presente en todos los animales sanos), como en su forma anormal o patológica llamada PrPsc (por scrapie) o PrPres (por resistente), la cual no se degrada por proteasas (enzimas que destruyen proteínas) y se acumula en el cerebro dando lugar a una encefalopatía espongiforme. Este enfoque, lejos de rechazar la hipótesis del prion, la reforzó. Así, el concepto de una proteína ajena al hospedador se reemplazó por un modelo basado en la transformación de la estructura normal de la proteína prion, que se sintetiza en las neuronas.
 
Las dos formas de PrP difieren sólo por un cambio en la conformación, es decir por una estructura tridimensional diferente. Este cambio estructural altera sus respectivas propiedades. La PrPc es soluble en agua mientras que PrPres es insoluble, incluso en presencia de detergentes que solubilizan muchos productos. A diferencia de las proteínas convencionales (por ejemplo, la albúmina) la estructura particular de la PrPres le confiere una excepcional resistencia a la mayoría de métodos que se utilizan generalmente para destruir estas macromoléculas: tratamientos térmicos, químicos y enzimáticos. Esto diferencia a los priones de agentes infecciosos convencionales como las bacterias y los virus. Durante el período de incubación (fase preclínica) de las enfermedades priónicas, la PrPres normalmente se acumula en zonas del encéfalo donde posteriormente se desarrollan las lesiones histológicas responsables de la sintomatología clínica. La mayor parte de la comunidad científica considera que la acumulación de la PrP anormal (PrPres) es la responsable de la destrucción del sistema nervioso en estas enfermedades.
 
Actualmente las evidencias acumuladas han convencido a la mayoría de los científicos de que la hipótesis de “solo proteína” es probablemente la correcta, aunque quedan algunas cuestiones sin aclarar y faltan pruebas definitivas que la respalden. Para evitar confusiones semánticas, sería adecuado distinguir la proteína prion (la proteína normal presente en todos los mamíferos) de los “priones”, los cuales han llegado a ser considerados los agentes infecciosos responsables de las EET´s.