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Les prions

Les maladies à prion ou ESST

Les maladies à prions, aussi appelées encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), constituent une énigme biologique et l'unique exemple d'une maladie transmissible dont l'origine est encore inconnue.
 
Plusieurs études marquantes ont permis de faire progresser notre compréhension des maladies à prions :
 

  • Premièrement, la démonstration de deux vétérinaires français (Paul-Louis Chelle and Jean Cuillé) en 1936 que la tremblante du mouton était transmissible par inoculation de tissus contaminés du système nerveux central d'un animal malade à un animal sain.
  • Deuxièmement, la démonstration de D. Carleton Gajdusek (prix Nobel en 1976) que le kuru (lié aux rites cannibales de tribus de la région des hauts plateaux de Papouasie-Nouvelle-Guinée) et la maladie de Creutzfeldt-Jakob étaient transmissibles par l'inoculation de tissus du cerveau d'êtres humains contaminés à des chimpanzés et à d'autres primates.
  • Troisièmement, la démonstration par Stanley B. Prusiner (prix Nobel en 1997) et ses collaborateurs du rôle clé d'une protéine de l'hôte, la protéine du prion, ou PrP, qui s'accumule sous une forme anormale dans le cerveau d'êtres humains et d'animaux atteints et qui est intimement associée à l'infectiosité (voire en serait l'unique cause).

Les agents responsables des ESST ont été successivement appelés agents transmissibles non conventionnels, virus lents non conventionnels, virino, prions.
Ces agents se multiplient dans les tissus lymphoïdes (ganglion lymphatique, rate, amygdales, appendice…) et plus particulièrement dans le système nerveux central (cerveau et moelle épinière).

Aucun traitement efficace n'a encore été mis au point, et l'évolution clinique, sans rémission, est toujours fatale.

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Prions : ni virus, ni bactéries, une nouvelle forme d'agents infectieux

La nature exacte des agents responsables des ESST n'est pas encore complètement élucidée et différentes hypothèses ont été avancées, incluant celle du prion. Cette dernière hypothèse, selon laquelle l'agent infectieux est une protéine, allait à l'encontre des connaissances établies sur les agents infectieux (selon lesquelles le support de l'information génétique est constitué par les acides nucléiques) et a été l'objet de débats houleux dans la communauté scientifique.
 
En 1966, une biologiste londonienne, Tikvah Alper, découvre que les rayonnements ultraviolets qui détruisent les acides nucléiques, à la base des formes les plus élémentaires de la vie, incluant tous les virus, sont sans action sur l'agent responsable de la tremblante du mouton. De ce fait, l'agent infectieux ne semblait pas contenir d'acide nucléique (ADN ou ARN) dans sa structure et pourrait donc être seulement une protéine.
 
L'année suivante, à Londres, un mathématicien, John S. Griffith, précise que l'agent infectieux de la tremblante doit être, d'après ses modélisations, une protéine dont la structure dans l'espace est altérée et qui doit se multiplier par auto-association.
 
En France, Raymond Latarget, de l'Institut du radium (aujourd'hui Institut Curie), confirme en 1970 par des essais d'inactivation, la nature apparemment purement protéique de cet étrange agent cellulaire infectieux.
 
De nombreux groupes de recherche ont observé la résistance anormalement exceptionnelle à la décontamination des agents responsables des ESST pour différents modèles : la tremblante chez les moutons et les souris (notamment l'équipe de A. Dickinson à Edinburgh, Royaume-Uni), le kuru et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez les primates (le groupe de DC Gajdusek et CJ Gibbs aux Etats-Unis).
 
Le neurobiologiste californien Stanley Prusiner a repris toutes ces données et a démontré que les agents responsables des ESST, qui sont insensibles aux agents physiques (chaleur, rayonnements ionisants…) et chimiques (acides minéraux forts, aldéhydes de type formol), résistent en pratique à tous les procédés qui dégradent les acides nucléiques, tandis qu'ils sont sensibles à ceux qui détruisent les protéines. Depuis ces travaux fondamentaux (1982), Prusiner défend l'hypothèse selon laquelle l'agent infectieux des ESST est une protéine infectieuse, à laquelle il a donné le nom de « prion », acronyme et anagramme de « particules protéiques infectieuses ».
  
Classiquement, il est admis que les protéines ne sont pas le support d'une information génétique, mais résultent au contraire de son expression; de ce fait, dans son hypothèse initiale, Prusiner propose que le prion pathogène soit une protéine étrangère à l'hôte qui utiliserait la machinerie cellulaire de cet organisme pour se multiplier. Comme il fallait s'y attendre, cette hypothèse très provocatrice fut accueillie avec un grand scepticisme par la communauté des microbiologistes, sans que ces derniers puissent cependant démontrer son inexactitude.
  
Dès 1984, une protéine retrouvée dans des extraits semi-purifiés de cerveau de hamsters infectés par une souche de tremblante expérimentale fut partiellement purifiée et baptisée « protéine du prion », puis séquencée (détermination de sa constitution en acides aminés et de leur ordre, c'est-à-dire de leur séquence). Ce petit morceau de séquence permis alors de construire des sondes nucléiques et d'aller rechercher l'ensemble du gène responsable de la synthèse de cette protéine. À la surprise générale, fut rapidement identifiée, dès 1985, par deux équipes (celles de Charles Weismann en Suisse et de Bruce Chesebro aux États-Unis) une séquence génétique correspondant à une protéine cellulaire : la protéine du prion normale (PrPc), localisée à la surface des cellules nerveuses saines. Chez les animaux malades, cette protéine existe à la fois sous une forme normale, présente chez tous les animaux sains, la PrPc, et sous une forme anormale, pathologique, appelée PrPsc (pour scrapie) ou PrPres (pour résistante), qui n'est pas dégradée par les protéases (enzymes détruisant les protéines) et qui, de ce fait, va s'accumuler dans le cerveau, entraînant l'encéphalopathie spongiforme. Loin d'infirmer l'hypothèse du prion, cette approche a permis de la réorienter. Le concept de protéine étrangère à l'hôte a ainsi été remplacé par un modèle s'appuyant sur la transformation de la structure normale de la protéine du prion, elle-même naturellement synthétisée dans les neurones.
 
Les deux formes de PrP ne diffèrent que par un changement conformationnel, c'est-à-dire une différence de structure dans l'espace. Ce changement de structure modifie profondément leurs propriétés respectives. Ainsi, la protéine normale (PrPc) est soluble dans l'eau, tandis que la protéine modifiée et pathogène (PrPres) est insoluble, même en présence de détergents connus pour solubiliser de nombreuses molécules. Contrairement aux protéines classiques (par exemple, l'albumine), la structure particulière de la PrPres lui confère une résistance exceptionnelle à la majorité des techniques utilisées habituellement pour détruire ces macromolécules : traitements thermiques (coagulation), chimiques et enzymatiques. Cela va permettre de différencier les prions des classiques agents infectieux, comme les bactéries ou les virus. Au cours des maladies à prions, la PrPres s'accumule habituellement dans les zones du cerveau qui présenteront ultérieurement des lésions histologiques responsables des signes cliniques observés. La majeure partie de la communauté scientifique considère l'accumulation de la PrP anormale (PrPres) comme l'élément responsable de la destruction du système nerveux au cours de ces maladies.
  
Aujourd'hui les indices accumulés ont persuadé la plupart des scientifiques que l'hypothèse « protéique pure» est probablement avérée, bien qu'il reste plusieurs questions sans réponses et qu'une preuve formelle est toujours manquante.
Afin d'éviter toute confusion sémantique, il convient de distinguer la protéine du prion, protéine normale présente chez tous les mammifères, du prion lui-même, l'agent infectieux responsable des ESST.