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I prioni

Malattie da prioni o EST

La malattie prioniche, chiamate anche EST (Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili) costituiscono un mistero biologico e l'unico esempio di malattia trasmissibile la cui origine è ancora sconosciuta.

Alcuni studi di riferimento hanno approfondito la nostra comprensione delle malattie prioniche:
 

  • In primo luogo, la dimostrazione nel 1936, da parte di due veterinari francesi (Paul-Louis Chelle e Jean Cuillé) che la scrapie era trasmissibile per inoculazione del tessuto nervoso centrale da pecore infette a pecore sane.

  • In secondo luogo, la dimostrazione da parte di D. Carleton Gajdusek (premio Nobel nel 1976) che sia il KURU (patologia correlata al cannibalismo delle popolazioni dell'interno della Nuova Guinea) che la malattia di Creutzfeldt-Jakob erano trasmissibili in scimpanzè e altre scimmie per inoculazione dell'encefalo di uomini malati.

  • In terzo luogo, la dimostrazione da parte di Stanley B. Prusiner (Premio Nobel nel 1997) e dei suoi collaboratori che una proteina codificata dall'ospite, chiamata proteina prionica, o PrP, si accumulava nel cervello di animali e uomini malati in una forma anomala ed era strettamente associata all'infettività (e forse ne era l'unica causa).

L'agente causale delle EST è stato successivamente chiamato agente trasmissibile non convenzionale, virus lento non convenzionale, virino e agente delle EST o prione. Questi agenti si replicano nel tessuto linfoide (linfonodi, milza, tonsille, appendice…) e specialmente nel sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale).

Nessuna terapia efficace è stata sviluppata finora e il decorso clinico è inesorabilmente fatale.

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Prioni: né virus né batteri, ma una nuova forma di agenti infettivi

La natura effettiva degli agenti delle EST non è stata ancora completamente chiarita e diverse ipotesi sono state formulate, includendo quella del prione. La più recente ipotesi che l'agente infettivo fosse una proteina, era all'opposto delle conoscenze disponibili sugli agenti infettivi (nei quali l'informazione genetica era affidata agli acidi nucleici) ed è stata fortemente dibattuta nella comunità scientifica.
 
Nel 1966, Tikvah Alper, un biologo di Londra, scoprì che la radiazione ultravioletta, la quale distrugge gli acidi nucleici, che sono alla base delle più semplici forme di vita, inclusi i virus, non aveva effetto sull'agente responsabile della scrapie. L'agente infettivo quindi sembrava non contenere acidi nucleici (DNA o RNA) e quindi poteva essere una proteina.
 
L'anno seguente, sempre a Londra, il matematico John S. Griffith, presentò un modello che suggeriva come l'agente infettivo della scrapie fosse una proteina la cui struttura tridimensionale era alterata e che si moltiplicava per auto-associazione.
 
Nel 1970, Raymond Latarget dell' Institute of Radium (ora Institute Curie) in Francia,
confermò, attraverso test di in attivazione, la natura solo proteica di questo strano agente infettivo.
 
Numerosi gruppi di ricerca hanno osservato una resistenza insolitamente alta dell'agente delle Est alla decontaminazione in diversi modelli: la scrapie in pecore e topi (in particolare il gruppo di A. Dickinson a Edinburgo), il Kuru e la Creutzfeldt-Jakob nei primati
(il gruppo di DC Gajdusek e CJ Gibbs in US).
 
Il neurobiologo californiano Stanley Prusiner prese in esame tutti questi dati e dimostrò che questi agenti delle EST, che erano insensibili ad agenti fisici (calore, radiazioni ionizzanti.. ) e chimici (acidi forti, aldeidi come il formolo), in pratica resistevano a tutti i processi che degradano gli acidi nucleici, mentre erano sensibili a quelli che distruggono le proteine. A partire da questo lavoro fondamentale (1982) Prusiner ha continuato a difendere l'ipotesi che l'agente infettivo delle EST fosse una proteina infettiva, per la quale coniò il termine PRIONE da “PROteinaceous INfectious particle” ovvero particella prionica infettiva.
 
E' comunemente riconosciuto che le proteine non portino informazione genetica, ma piuttosto siano il risultato della sua espressione. Per questo motivo, Prusiner nella sua ipotesi iniziale, propose che il prione patogenico fosse una proteina estranea all'ospite, che reclutava
il macchinario cellulare dell'ospite al fine di propagarsi. Come era da prevedersi, questa ipotesi altamente provocatoria fu accolta con grande scetticismo dai microbiologi, sebbene non fossero in grado di dimostrare la sua inesattezza.
 
Nel 1984, una proteina, trovata in un estratto semi-purificato di encefalo di criceto infettato con un ceppo sperimentale di scrapie, è stata parzialmente purificata, chiamata “proteina prionica”
e successivamente sequenziata (ovvero è stato determinato l'ordine, o sequenza, dei suoi amminoacidi). Questa corta sequenza permise la costruzione di sonde nucleiche e la ricerca del gene responsabile della sintesi della proteina prionica. Con sorpresa di tutti, nel 1985, due gruppi (quello di Charles Weismann in Svizzera e quello di Bruce Chesebro negli Stati Uniti) identificarono rapidamente una sequenza genetica corrispondente a una proteina cellulare: questa proteina prionica cellulare normale (PrPc) è localizzata sulla superficie delle cellule nervose sane. Negli animali malati, questa proteina esiste sia nella sua forma normale (PrPc), come in tutti gli animali sani, che in una forma anormale, patologica, detta PrPsc (da “scrapie”) o PrPres (da “resistente”) la quale non viene degradata dalle proteasi (enzimi che distruggono le proteine) e che quindi si accumula nel cervello, portando all'encefalopatia spongiforme. Invece di scartare l'ipotesi prionica, questo approccio gli diede un nuovo indirizzo. Il concetto di una proteina estranea all'ospite venne quindi rimpiazzato da un modello basato sulla trasformazione della normale struttura della proteina prionica, essa stessa sintetizzata naturalmente nei neuroni.
 
Le due forme di PrP differiscono solo per un cambio di conformazione, vale a dire per una differenza nella loro struttura tridimensionale. Questo cambio strutturale altera significativamente le loro rispettive proprietà. Inoltre la PrPc è solubile in acqua mentre la PrPres è insolubile, anche in presenza di detergenti in grado di solubilizzare diversi prodotti. Contrariamente alle proteine convenzionali (ad esempio l'albumina) la struttura particolare della PrPres le conferisce una eccezionale resistenza alla maggior parte dei metodi utilizzati generalmente per distruggere queste macromolecole: trattamenti con il calore, con agenti chimici o enzimatici. Ciò consente ai prioni di differenziarsi dagli agenti infettivi convenzionali, come i batteri e i virus. Durante il periodo di incubazione delle malattie da prioni (fase preclinica), la PrPres si accumula solitamente nelle zone del cervello che successivamente mostreranno lesioni istologiche responsabili delle caratteristiche cliniche.
La maggior parte della comunità scientifica considera l'accumulo della PrP anormale (PrPres) come responsabile della distruzione del sistema nervoso che si osserva durante queste patologie.
 
Oggi, l'accumularsi delle prove ha persuaso la maggior parte degli scienziati sulla probabile correttezza dell'ipotesi della “semplice proteina”, anche se restano ancora alcuni aspetti incerti e manca ancora una prova formale. Per evitare confusioni semantiche, è prudente distinguere la proteina prionica (la proteina normale presente in tutti i mammiferi) dai “prioni” che vengono considerati gli agenti infettivi responsabili per le TSE.